Top.Mail.Ru

​Как иммунная система приобретает аутотолерантность

​Как иммунная система приобретает аутотолерантность
Незрелая иммунная система производит клетки, способные атаковать все ткани собственного организма. Однако она «обучается» распознавать, какие клетки вредоносны, какие бесполезны и какие полезны.

Иммунная система может как спасти человека, так и погубить его. Она защищает организм от бактерий, вирусов и других вредоносных микроорганизмов, но может также отторгать жизненно важные трансплантаты почек, сердца и костного мозга. Орган, пересаженный от идентичного близнеца, приживается, а от другой особи, даже родственной, — нет. При таких аутоиммунных заболеваниях, как рассеянный склероз, иммунная система атакует нормальную ткань собственного организма, как если бы это был патогенный чужеродный агент. Все это говорит о том, что в норме иммунная система способна отличать «свое», т. е. клетки, генетически идентичные собственным клеткам организма, от «чужого» — генетически инородного материала.

Принципы процесса распознавания

Хотя принципы, лежащие в основе процесса распознавания в иммунной системе, и его механизмы обсуждались добрых сто лет и на этот счет выдвигались самые разные предположения, до последнего времени картина оставалась неясна. Экспериментальные исследования затруднялись большим разнообразием клеток иммунной системы и рецепторных молекул, обеспечивающих способность к иммунологическому распознаванию великого множества «своих» и «чужих» веществ, носящих общее название антигенов.

В центре полемики находится теория клональной делеции. Согласно этой гипотезе, иммунная система исходно содержит клетки, способные атаковать ткани собственного организма, однако в дальнейшем происходит их делеция, т. е. они каким-то образом элиминируются раньше, чем успевают нанести вред. Несмотря на кажущуюся простоту этой концепции, лишь с появлением современных генетических методов возникла возможность определить, действительно ли такая элиминация имеет место, и если да, то каким образом она происходит.

С помощью таких методов нам удалось получить мышей, иммунная система которых производила рецепторы антигенов лишь одного типа, а не 100 млн различных антигенов, как в норме. Проследив развитие клеток, несущих этот рецептор, у различных животных, мы доказали существование клональной делеции и описали в деталях (что ранее было невозможно) распознавание «своего» и «чужого». Углубление понимания клеточных и молекулярных механизмов иммунологического распознавания должно помочь разработке более рациональной медицинской стратегии для коррекции таких аномалий иммунной системы, как иммунодефицит и аутоиммунные реакции, а также для предотвращения отторжения трансплантатов.

Сведения о компонентах и развитии иммунной системы

Компоненты имунной системы

Чтобы наш рассказ о том, что и каким образом исследователи установили об иммунологическом распознавании «своего» и «чужого», был яснее, рассмотрим некоторые сведения о компонентах и развитии иммунной системы. Иммунная система у животных и человека представлена в основном несколькими миллионами кровяных клеток, называемых лимфоцитами. Морфологически все лимфоциты между собой очень похожи. На деле, однако, каждый клон, т. е. группа генетически идентичных клеток, отличается от остальных клонов: все клетки, составляющие данный клон, и только они несут на своей поверхности множество (несколько тысяч) копий уникального рецепторного белка. Рецептор соответствует определенному антигену, как замок — ключу. В молекуле рецептора имеется константная область, одинаковая во многих клонах лимфоцитов, и вариабельная, которая, будучи уникальной для лимфоцитов каждого клона, обеспечивает специфическое связывание рецептора с данным антигеном.

Помимо того, что лимфоциты различаются по рецепторам антигенов, их можно подразделить на две группы по происхождению и функциональной роли в иммунной системе. Лимфоциты, созревающие в тимусе («зернистой» железе, расположенной за грудиной), называют Т- клетками, а те, что развиваются в костном мозге, — В-клетками. В отличие от Т-лимфоцитов В-клетки способны секретировать свои рецепторные молекулы, которые циркулируют в крови в качестве антител и, связываясь с антигеном, тем самым выводят из строя несущий его агент (например, бактерию). Т-лимфоциты реагируют на антиген иначе. По характеру этой реакции они могут быть в свою очередь подразделены на два класса.

Т-лимфоциты или клетки- киллеры

Наиболее агрессивны цитотоксические Т-лимфоциты, или клетки- киллеры (от англ, killer — убийца). Их основная задача состоит в выискивании в других клетках признаков вирусной инфекции и иных аномалий, в том числе злокачественной трансформации. Вирус проникает в клетку-хозяин и размножается в ней до тех пор, пока та не лопнет, высвобождая при этом тысячи новых вирусных частиц, готовых заразить другие клетки. Иммунная система обычно может противостоять этому вредоносному циклу, несмотря на то, что вирус «спрятан» внутри клеток. В клетке постоянно происходит расщепление белков, в том числе вирусных, на фрагменты — пептиды, которые переносятся на клеточную поверхность, где представляются иммунной системе. Цитотоксические Т-лимфоциты при помощи рецепторов антигенов распознают вирусные пептиды, играющие роль сигнала о том, что клетка ненормальна и ее необходимо уничтожить.

Пионерные работы Г. Грея из Национального еврейского центра иммунологии и респираторной медицины в Денвере и Э. Юнанью из Медицинской школы Университета Вашингтона в Сент-Луисе, равно как и кристаллографические исследования, проведенные позже П. Бьеркман и Д. Уили из Гарвардского университета, выявили удивительный механизм транспорта и представления пептидов. Было показано, что внутри клетки большинство пептидов связывается с белками главного комплекса гистосовместимости (МНС — от англ. major histocompatability complex). Существует два типа этих молекул: одни (класс I) участвуют в представлении пептидов, образующихся из тех белков, которые синтезируются в самой клетке, а другие (класс II) — фрагментов белков, проникших в клетку извне, например, бактериальных токсинов.

Молекулы МНС обоих классов переносят пептиды на клеточную поверхность и представляют их прекиллерам, т. е. еще не активированным цитотоксическим Т-лимфоцитам. При встрече такой Т-клетки, несущей подходящий рецептор, с антигенным комплексом (пептидом, связанным с молекулой МНС), прекиллер претерпевает многократные деления. Все образующиеся при этом дочерние клетки, которые идентичны родительскому лимфоциту и потому несут рецептор для того же антигена, затем становятся активными киллерами и разрушают клетки, зараженные данным вирусом, тем самым делая его уязвимым для антител, связывающих вирусные частицы. В конце концов инфекция ликвидируется.

Цитотоксический Т-лимфоцит, или клетка-киллер, атакует опухолевую клетку и разрушает ее. Чтобы побороть болезнь, Т-лимфоциты и другие компоненты иммунной системы должны уметь отличать «свое» от «чужого», т. е. нормальные клетки организма от аномальных или чужеродных. Это распознавание осуществляется при участии расположенных на поверхности Т-лимфоцитов рецепторных молекул.

Пока еще в точности неизвестно, каким образом киллеры распознают пептиды, но есть довольно четкие знания об участвующих в этом процессе молекулах. Распознавание антигена цитотоксическими Т-лимфоцитами специфично, поскольку эти клетки специфичны в отношении как пептида, так и представляющих его молекул МНС. Первыми такую двойную специфичность клеток-киллеров установили в 1974 г. Р. Цинкернагель и П. Дохерти, работавшие тогда в Австралийском национальном университете. Вначале было неясно: обусловлена двойная специфичность свойствами одного рецептора или двух, или же согласованным действием двух различных лимфоцитов?

Немного истории

В 1978 г. X. Хенгартнер, В. Хаас и фон Бемер, в Институте иммунологии в Базеле выделили единичную клетку-киллер и размножили ее в культуре. Полученный клон сохранил исходную специфичность в отношении пептида и молекул МНС; это свидетельствовало о том, что двойная специфичность присуща отдельному Т-лимфоциту. Затем на протяжении нескольких лет ничего нового в этом вопросе обнаружено не было.

В середине 80-х годов длительные противоречивые поиски неуловимого рецептора клеток-киллеров завершились открытием белкового Т-клеточного рецептора (TCR — от англ. Т cell receptor) и его генов. В это открытие внесли вклад многие исследователи, в том числе лаборатории под руководством М. Дейвиса в Национальных институтах здоровья в Бетезде, Т. Мака в Онкологическом институте пров. Онтарио в Торонто, Дж. Эллисона в Техасском университете в Далласе, Э. Рейнхерца в Медицинской школе Гарвардского университета, Ф. Марракк и Дж. Каплера в Национальном еврейском центре иммунологии и респираторной медицины. Было установлено, что молекула TCR состоит из двух полипептидных цепей — альфа и бета, кодируемых каждая отдельным геном.

В 1986 г. 3. Дембик, М. Штейнмец, В. Хаас и фон Бемер в Институте им-иммунологии в Базеле осуществили перенос генов альфа и бета-цепей TCR из одного клона Т-лимфоцитов в другой, обладавший иной специфичностью. Полученные в результате клетки проявляли двоякую специфичность — и донорную, и реципиентную. Из этого следовало, что специфичность, состоящая в двойном распознавании, — пептида-антигена и молекулы МНС — обусловлена единственно TCR.

Самого по себе связывания TCR с пептидом и молекулой МНС обычно недостаточно для превращения прекиллера в активную цитотоксическую Т-клетку. Для полной активации должно произойти связывание еще одной молекулы — CD8-корецептора. Этот белок, одинаковый у всех цитотоксических Т-лимфоцитов, тоже связывается с молекулой МНС, но в участке, отличном от места связывания TCR. Его обнаружили в 1968 г. Э. Бойз с коллегами из Онкологического института Слоана—Кеттеринга в Нью- Йорке. В 1974 г., работая в этом институте, Х. Сику установил, что CD8-корецептор имеется лишь у клеток-киллеров и может служить их маркером, позволяющим отличать эти клетки от других лимфоцитов.

Функция CD8- корецепторa выяснилась в 1987 г. Осуществив перенос гена CD8 в линию клеток, лишенных этого гена, Дембик и фон Бемер показали, что колируемый им белок принимает активное участие в распознавании антигена клетками-киллерами. Приблизительно одновременно Ф. Эммрих и К. Айхман из Института иммунологии им. Макса Планка в Фрайбурге (Германия) установили, что активация цитотоксических Т-лимфоцитов наиболее эффективна, когда TCR и СD8-корецептор связываются с одной и той же молекулой.

Т-лимфоциты второго класса - хелперы

Т-лимфоцит

У Т-лимфоцитов второго класса, называемых хелперами (от англ. help — помощь), также имеются TCR и инвариантный корецептор, совместное действие которых обеспечивает активацию иммунологической защиты. Но если TCR у хелперов и киллеров кодируются одинаковыми генами, то инвариантный рецептор в хелперах представлен другим белком — не CD8, a CD4. Тогда как TCR и CD8- корецептор клеток-киллеров связываются с молекулами МНС класса I и пептидами из белков, синтезирующихся в самой клетке, TCR и CD4- корецептор клеток-хелперов связываются с молекулами МНС класса II и пептидами из белков, поглощенных клеткой.

Хелперные Т-лимфоциты отличаются от цитотоксических и по своей роли: они кооперируют с B-клетками в антительном ответе на такие антигены, как бактериальные токсины.

Токсичный белок, попавший в кровяное русло, захватывается макрофагами — клетками-«мусорщиками» неспецифичного действия, поглощающими различные вещества. В-лимфоциты также поглощают молекулы токсинов, связавшиеся со специфичными рецепторами типа антител на их поверхности.

Внутри макрофагов и В-лимфоцитов токсин расщепляется, а образующиеся пептиды переносятся на поверхность белками МНС класса II. Как только TCR и СD4-корецептор клетки-прехелпера (т. е. еще не активированного хелперного Т-лимфоцита) связываются с одними и теми же молекулами МНС класса II на поверхности клетки, представляющей антиген, Т-лимфоцит начинает делиться, образуя активные хелперы. (Макрофаги обладают наибольшей способностью активировать эти клетки.) Активные клетки-хелперы производят особые химические факторы, называемые интерлейкинами, которые далее стимулируют В-лимфоциты к делению и секреции больших количеств специфичных антител. Свободно циркулирующие в крови антитела связывают токсин и нейтрализуют его.

Огромное разнообразие

Огромное разнообразие молекул TCR и МНС — вот основа избирательной активности Т-клеток; следовательно, способность распознавать «свое» и «чужое» напрямую связана с характером и причинами такого разнообразия. Гены, кодирующие вариабельную часть TCR, наследуются от родителей не как непрерывный блок генетической информации, а в виде отдельных «кусков» — сегментов, которые в развивающихся лимфоцитах соединяются случайным образом. Этот рекомбинационный механизм у каждого индивида обеспечивает возникновение генов для 100 млн или более различных TCR. Что касается белков МНС, то их вариабельность носит иной характер: хотя в популяции существует много различных генов МНС, у каждого индивида имеется лишь по два гена для молекул МНС каждого типа.

Поскольку возникновение TCR происходит чисто случайным образом, абсолютно независимо от характера имеющихся в организме молекул МНС и пептидов, нетрудно представить, что у любого индивида какие-то рецепторы окажутся полезными, другие бесполезными, а некоторые вредоносными. Полезными будут те рецепторы, которые играют позитивную роль в защите организма, связываясь с чужеродными пептидами, образующимися из вирусных или бактериальных белков и представляемыми «своими» белками МНС. Бесполезные рецепторы неспособны к взаимодействию ни с одним из пептидов, представляемых молекулами МНС. Вредоносные же рецепторы связываются с собственными пептидами организма, представляемыми его молекулами МНС; лимфоциты с такими рецепторами способны атаковать «свои» ткани. Таким образом, в свете проблемы иммунологического распознавания «своего» и «чужого» возникает вопрос не только о том, каким образом удается избежать разрушения организма вредоносными Т-лимфоцитами, но и как предотвращается расточительное накопление бесполезных Т-клеток.

Объяснение отсутствия вредоносных Т-лимфоцитов предложили первыми в 1948 г. Ф. Феннер и Ф. Вернет из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне, затем в 1963 г. Дж. Ледерберг, в то время работавший в Висконсинском университете в Мадисоне. Согласно их гипотезе, вредоносные клетки элиминируются или ликвидируются на ранних стадиях развития.

В основе этой гипотезы клональной делеции лежало довольно простое предположение, а именно, что лимфоциты с рецепторами для антигенов претерпевают две фазы развития, характеризующиеся совершенно различным ответом на связывание антигена. В первой фазе незрелый лимфоцит в результате связывания с антигеном погибает, а во второй фазе это же событие приводит не к гибели клетки, а к ее активации. Поскольку в организме всегда присутствуют пептиды, образующиеся из его собственных белков, лимфоциты, имеющие рецепторы к «своим» антигенам, наверняка прореагируют с ними и тем самым элиминируются на ранних стадиях развития. В итоге останутся лишь те лимфоциты, которые несут рецепторы к антигенам, отсутствующим у данного индивида. Эти клетки продолжают созревание и впоследствии будут стимулироваться чужеродными антигенами, которые попадут в организм извне.

Избирательное накопление

Избирательное накопление иммунной системой полезных Т-лимфоцитов изучалось рядом исследователей, в частности Дж. Спрентом и М. Беваном из Исследовательского института Скриппсовской клиники, а также Цинкернагелем и фон Бемером. Они высказали предположение, что клетки с рецепторами, способными связываться со «своими» белками МНС, размножаются и накапливаются, преимущественно в лимфоидных органах. А число тех лимфоцитов, которые не могут взаимодействовать с молекулами МНС, не будет увеличиваться.

Обе гипотезы послужили толчком ко множеству экспериментов и споров. Мнения относительно гипотезы клональной делеции разделились примерно пополам. В 60-е и 70-е годы Г. Носсал из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, М. Кон из Солковского института и другие исследователи заняли в этом вопросе позицию «pro», а Р. Гершон из Медицинской школы Йельского университета, Н. Ерне из Института иммунологии в Базеле и другие придерживались взглядов «contra». Провести эксперименты, которые бы внесли полную ясность в этот вопрос, было тогда нереально. Во-первых, природа TCR оставалась еще не известной, и, во-вторых, не имелось реагентов, необходимых для идентификации специфичности TCR (таких, как моноклональные антитела). Единственное, что в то время можно было сделать, — это попытаться в эксперименте, подобрав определенные условия, активировать антиген-специфичные антитела. Но в таких опытах нельзя провести грань между «молчащими» (неиндуцированными) Т- лимфоцитами и физически отсутствующими (элиминировавшимися).

Та же проблема возникала при экспериментальном выяснении того, существует ли механизм, обеспечивающий избирательное размножение, или селекцию полезных Т-лимфоцитов. Спрент, Цинкернагель, фон Бемер и другие считали, что такой механизм есть, а П. Мацингер из Калифорнийского университета в Сан-Диего, Л. Худ из Калифорнийского технологического института, Ф. Курильски из Пастеровского института в Париже и еще некоторые специалисты оспаривали это — опять-таки на основе неубедительных экспериментов. В результате дискуссия затянулась на десятилетия.

К середине 80-х годов природа TCR была установлена и появилась возможность получать TCR- специфичные антитела. Однако прежде чем приступить к экспериментам, которые пролили бы свет на проблему распознавания «своего» и «чужого», надо было преодолеть серьезное препятствие, состоявшее в том, что практически невозможно проследить развитие небольшого числа Т-лимфоцитов, несущих какой-либо конкретный рецептор, поскольку в норме на эти клетки приходится лишь незначительная доля общего числа лимфоцитов в организме, и несколько интересующих исследователей клеток теряются «в толпе».

Из-за этого в 1985 г. фон Бемер решил изучить иммунологическое распознавание у трансгенных по TCR мышей. (Трансгенные животные несут искусственно введенный генетический материал.) Воспользовались методом, разработанным в середине 70-х годов Р. Бринстером из Пенсильванского университета и Р. Дженишем из Солковского института. Был осуществлен перенос генов ТСR из одного клона Т-клеток в оплодотворенные мышиные яйцеклетки. У особей, развившихся из этих яйцеклеток, добавленные гены интегрировались в их собственный геном и экспрессировались с образованием кодируемого ими TCR.

Проводимые опыты

В расчете на то, что удастся получить животных, производящих исключительно трансгенный TCR, использовали мышей, обнаруженных недавно М. Босмой из Онкологического центра Фокс-Чейз в Филадельфии, у которых имеется генетический дефект, называемый тяжелым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД). ТКИД обусловлен неспособностью к правильному комбинированию сегментов генов, кодирующих рецепторы антигенов, в результате чего собственных рецепторов антигенов не образуется. Если такому животному ввести какой-то один функциональный ген, то у него будут образовываться рецепторы только одного типа — кодируемые введенным геном.

В сотрудничестве с Я. Уэмацу из лаборатории Стейнмеца в Институте иммунологии в Базеле, А. Бернсом из Онкологического института в Амстердаме и X. Блатманом из Центральных исследовательских лабораторий фирмы Hoffman—La Roche & Со. получили нужную линию мышей. Тем самым появилась возможность найти ответ на многие важные вопросы о способности иммунной системы к распознаванию «своего» и «чужого».

Для опытов взяли TCR, специфичный к внутриклеточному пептиду, обозначаемому HY, который имеется у мышей-самцов, но отсутствует у самок. Было известно, что этот пептид представляется молекулами МНС класса I, обозначаемыми Db. Из клона цитотоксических Т-лимфоцитов выделили гены, кодирующие альфа и бета-цепи данного рецептора, и ввели их мышам с ТКИД. Удалось получить животных, у которых все развивающиеся лимфоциты несли трансгенный TCR и были предсказуемо вредоносны, бесполезны или же потенциально полезны. У самцов, имеющих молекулы МНС Db, этот рецептор должен быть вредоносен, так как будет связываться с их собственным пептидом HY и молекулами МНС. У самок, не обладающих Db, он окажется бесполезен, поскольку не будет связываться с имеющимися у них молекулами МНС. Трансгенный TCR принесет пользу тем самкам, у которых есть Db и пептид HY может представляться как «чужой».

Ученые предприняли попытку проанализировать судьбу вредоносных, бесполезных и полезных Т-лимфоцитов в каждом из этих случаев. Это стало возможным благодаря антителам против трансгенного TCR, полученным Хунгом Сиа Те из Университета пров. Британская Колумбия в Ванкувере. Эти антитела позволили уверенно идентифицировать клетки, в которых экспрессировался введенный ген TCR.

Результаты опытов

Полученные результаты показали, что при вредоносном TCR (т. е. у трансгенных самцов с ТКИД, имеющих и пептид HY, и молекулы МНС Db) в тимусе присутствует мало незрелых тимоцитов (предшественников Т-лимфоцитов) и совсем нет зрелых хелперов или киллеров. Поскольку любые зрелые Т-клетки оказались бы вредоносными, будучи способными реагировать на «свое», их делеция, должно быть, произошла раньше, чем они стали опасными. Это полностью согласовалось с гипотезой клональной делеции. Последующие эксперименты, проведенные В. Сватом из Института иммунологии и экспериментальной терапии в Вроцлаве (Польша), показали, что отсутствие незрелых тимоцитов объясняется физической делецией, а не остановкой развития.

При бесполезном TCR, что характеризовало трансгенных самок с ТКИД, не имеющих МНС Db, есть незрелые тимоциты, но нет зрелых хелперов и киллеров. Значит, бесполезные клетки, неспособные распознавать молекулы МНС и взаимодействовать с ними, не созревают, продолжительность их жизни очень невелика.

Наконец, в случае потенциально полезного TCR, как у самок, несущих молекулы МНС класса I Db, присутствовали незрелые тимоциты и зрелые клетки-киллеры, но зрелых хелперов не было. Из этого факта следуют два вывода. Во-первых, связывание TCR с молекулами МНС в отсутствие пептида-антигена спасает незрелые клетки от гибели и индуцирует их созревание. Во-вторых, от специфичности TCR в отношении белков МНС класса I или II зависит, станет развивающийся Т-лимфоцит хелпером или киллером. В опытах вводившиеся мышам гены TCR были выделены из клона цитотоксических Т- лимфоцитов, и поэтому все Т-клетки у трансгенных животных с ТКИД стали киллерами.

Экстраполируя результаты на селекцию рецепторов у нормальных, нетрансгенных животных, пришли к следующим представлениям об иммунологическом распознавании. У незрелых тимоцитов образуется огромное разнообразие рецепторов антигенов, возникновение которых обусловлено случайными комбинациями сегментов генов TCR и случайным соединением различных α- и β-цепей в молекулу TCR. Если рецептор на поверхности какого-то из этих тимоцитов не может связаться ни с одной из молекул в тимусе, клетка бесполезна и погибнет примерно через три дня. Если рецептор взаимодействует в тимусе и с пептидом- антигеном, и с молекулой МНС, клетка будет вредоносной и тоже погибнет. Если же рецептор связывается с молекулой МНС в отсутствие антигена, клетка потенциально полезна и отбирается для дальнейшего созревания. В зависимости от того, свяжется ли рецептор с молекулой МНС класса I или II, эта клетка станет киллером либо хелпером.

Хелперные и цитотоксические Т- лимфоциты «патрулируют» лимфатические узлы, селезенку и другие периферические лимфоидные органы.

Покинув тимус, они при связывании рецептора с пептидом и белком МНС ведут себя иначе: связывание рецептора с обеими молекулами приводит к активации Т-лимфоцита и образованию эффекторных клеток. Таким образом, иммунная система «обучается» отличать «свое» от «чужого» путем отбора лимфоцитов: бесполезные и вредоносные элиминируются, а полезные остаются.

Убедительные данные

В настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о наличии незрелых вредоносных клеток у нормальных мышей. Как уже говорилось, у нормальных животных трудно проследить судьбу клеток с каким-либо определенным рецептором. Однако есть одно облегчающее дело обстоятельство. Капплер и Маррак показали, что некоторые молекулы, называемые суперантигенами, способны связываться со многими различными TCR и с белками МНС класса II. Суперантигены взаимодействуют с молекулами МНС и TCR не в тех участках, где связываются пептиды-антигены. С помощью суперантигенов Капплер и Маррак, а также Цинкернагель и X. Робсон Макдональд из Людвиговского онкологического института в Лозанне в опытах на нормальных мышах получили данные, совместимые с результатами экспериментов с трансгенными мышами. Д. Лох из Медицинской школы Университета Вашингтона, С. Хедрик из Калифорнийского университета в Сан-Диего, М. Дейвис, работающий сейчас в Стэнфордском университете, и Цинкернагель, используя другую линию трансгенных по TCR мышей, пришли к таким же выводам и дополнили полученные данные.

Большинство исследователей склоняются к тому, что клональная делеция, вероятно, не единственный механизм, избавляющий организм от вредоносных Т-лимфоцитов. Для нас вопрос состоял не в том, является ли клональная делеция единственным таким механизмом, — мы выяснили, существует ли она вообще.

Теперь известно, что делеция легче всего вызывается среди незрелых тимоцитов. Из этого следует, что индуцировать делецию могут лишь те пептиды, которые образовались в тимусе или привнесены туда. Если бы все собственные пептиды организма присутствовали в количестве, достаточном для индукции делеции, аутоиммунные реакции не существовали бы. Тот факт, что они все же имеют место, говорит о несовершенстве делеционного механизма распознавания «своего» и «чужого» и указывает на то, что, возможно, здесь играют роль еще какие-то процессы.

Несмотря на обилие косвенных свидетельств существования так называемых супрессорных Т-лимфоцитов (от англ, to suppress — подавлять), предотвращающих активацию других Т-клеток, нет никаких убедительных данных о том, как действуют клетки- супрессоры. М. Дженкинс, Р. Шварц и Б. Фаулкс из Национальных институтов здоровья, Д. До из Скриппсовской клиники и Дж. Миллер из Института Уолтера и Элизы Холл установили, что некоторые пептиды, будучи представлены на поверхности клеток, не являющихся В-лимфоцитами и макрофагами, способны вызывать у Т- лимфоцитов анергию: клетка не погибает, но становится не способной к стимуляции антигеном. Несмотря на определенные успехи в выяснении механизма распознавания «своего» и «чужого» зрелыми Т-лимфоцитами, до решения практической задачи его специфичного подавления в медицинских целях — для облегчения пересадки органов — еще далеко.

Выводы

В своих экспериментах мы стремились разобраться в механизмах иммунологического распознавания и не ставили перед собой задачи решать проблему трансплантации тканей или аутоиммунных реакций. Тем не менее можно поразмышлять о значении наших результатов для понимания этих процессов. Некоторые аутоиммунные явления почти наверняка обусловлены тем, что иммунная система распознает как «чужие» собственные антигены организма, которых нет в тимусе, и, следовательно, не произошло делеции отвечающих на них Т-лимфоцитов. Именно это, по-видимому, имеет место в случае основного белка миелина, который в норме содержится исключительно в нервной системе. У некоторых животных инъекции этого белка могут вызвать заболевание, называемое экспериментальным аллергическим энцефаломиелитом, которое близко такой тяжелой болезни человека, как рассеянный склероз. Как предполагают многие исследователи, и диабет может развиваться в результате того, что антигены островковых клеток поджелудочной железы, производящих инсулин, не достигают тимуса.

Конечно, соблазнительно предотвращать аутоиммунные болезни путем идентификации участвующих в этом тканеспецифических антигенов и введения их в тимус для того, чтобы вызвать делецию вредных Т-лимфоцитов. С этой целью X. Векерле из Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене и Э. Серкарц из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе вводили относительно высокие дозы основного белка миелина мышам при рождении. И действительно, у этих животных последующие инъекции не вызывали экспериментальный аллергический энцефаломиелит.

Авторы: Харальд фон Бемер, Павел Кисилев

19:50
222
RSS
Нет комментариев. Ваш будет первым!